La década de la entrega de ARN

May 26, 2023

Publicado: 08 de marzo de 2023 Por Heather McKenzie

En la foto: Iris Grossman, Ph.D., directora de terapéutica, Eleven Therapeutics/cortesía de la empresa

Con la oportunidad de tratar una gran variedad de enfermedades infecciosas, cánceres y trastornos de un solo gen, existe un enorme potencial en la terapia con ARN. Sin embargo, para lograrlo, los investigadores necesitarán optimizar la entrega a las células objetivo, minimizar la exposición a las células no objetivo e ir más allá del hígado.

Yogev Debbi es cofundador y director ejecutivo de Mana.bio, con sede en Israel, que se especializa en “construir el transbordador espacial” para la entrega de ARN y ADN.

“El ARN es el astronauta que necesita llegar a la estación espacial para arreglarla. Pero no pueden simplemente caminar hasta allí. Necesitan un transbordador espacial con oxígeno y cinturones de seguridad que puedan atravesar la atmósfera. Construimos transbordadores espaciales", dijo a BioSpace.

Las últimas dos décadas se centraron en la lectura y escritura de ácidos nucleicos, dijo Debbi. El siguiente es acerca de la entrega de ADN y ARN.

Eleven Therapeutics, con tres ubicaciones en Tel Aviv, Cambridge, Reino Unido y Boston, combina la revolución de la terapéutica con oligonucleótidos y la revolución de la inteligencia artificial, dijo a BioSpace Iris Grossman, Ph.D., directora de terapéutica.

Para que la terapia de ARN llegue a la clínica y, finalmente, al mercado, Grossman dijo que es necesario dominar tres propiedades: potencia, durabilidad y administración.

¿La ruta de entrega más eficaz?

La clase conjugada es la ruta ideal de administración del ARN, dijo Grossman.

“Es la misma columna vertebral de su mitad principal. Cuando piensas en el CMC y todos los esfuerzos de caracterización, tienes una sola entidad en lugar de múltiples entidades”.

Los conjugados también tienden a funcionar a través de un mecanismo receptor selectivo, a menudo compuesto de pequeñas moléculas, anticuerpos y/o aptámeros.

Grossman señaló los conjugados cortos de ARN de interferencia (ARNip) de N-acetilgalactosamina (GalNAc) como un excelente ejemplo. Según una revisión de 2018 en Nucleic Acid Therapeutics, Tris-GalNAc se une al receptor de asialoglicoproteína altamente expresado en los hepatocitos, lo que produce una endocitosis rápida. Si bien se desconoce el mecanismo exacto, "cantidades suficientes de ARNip ingresan al citoplasma para inducir respuestas de ARNi selectivas y robustas in vivo", escribieron los autores.

El problema, dijo Grossman, es que se han descubierto muy pocos de ellos. "Aún tenemos que identificar algo que sea paralelo a GalNAc para otros tejidos".

En ausencia de conjugados, dijo que los LNP funcionan bien, pero existen preocupaciones sobre inmunogenicidad y citotoxicidad, particularmente en el contexto de dosis repetidas frecuentes para el tratamiento crónico.

En términos de ampliar la caja de herramientas de entrega, Grossman destacó los anticuerpos y los polímeros. Otra estrategia es agregar fracciones objetivo a las LNP para administrarlas selectivamente a un determinado tipo de célula.

Pulmones: ¿la próxima frontera?

El pulmón se ha convertido últimamente en un objetivo importante para la terapia con ARN.

Utilizando su motor basado en IA/ML, Mana.bio diseñó un sistema de administración basado en nanopartículas lipídicas (LNP) que puede apuntar selectivamente al pulmón, sin pasar por el hígado.

Este sistema podría entregar eficazmente ARNm a las células apropiadas para tratar una enfermedad de un solo gen como la fibrosis quística (FQ). Hasta donde sabe Debbi, esta es la primera vez que se diseña un sistema de administración de LNP para ARNm utilizando IA.

Mana.bio actualmente busca colaborar con socios para aprovechar esta tecnología de entrega para la carga útil correcta y la indicación correcta, dijo. Además, la empresa se centra en desbloquear la entrega de ARN a otros órganos.

Grossman habló específicamente sobre las modalidades de interferencia del ARN, como los oligonucleótidos antisentido (ASO) y los ARNip.

"Todos ellos muestran a veces una selectividad genómica, especificidad y tamaño del efecto exquisitos, pero la barrera más grande es que no sabemos cómo llevarlos al órgano objetivo", dijo. "Prácticamente sólo se ha logrado atacar con éxito el hígado".

Grossman dirigirá una sesión dedicada a este desafío en la próxima conferencia de Biomed Israel titulada "Hechos y mitos sobre la administración de terapias con ácidos nucleicos en el hígado y nuevos horizontes para curar trastornos raros".

Eleven está aprovechando su plataforma basada en inteligencia artificial para mapear el espacio químico y descubrir la relación estructura-actividad de las moléculas de ARN.

La plataforma DELiveri, propiedad de la empresa, inserta un circuito genético en la célula de interés.

"Te permite amplificar la intensidad de la señal pero también reducir el [ruido] de fondo porque es muy selectivo". Esto lo convierte en un motor de detección muy eficiente, afirmó.

Luego, la empresa ejecuta una biblioteca codificada con ADN dentro de estas células, lo que le permite examinar cientos de miles de entidades a la vez.

En asociación con la Fundación Bill y Melinda Gates, Eleven está desarrollando profilácticos de acción amplia contra el COVID-19 y la gripe. Una tercera indicación se dirige a una enfermedad respiratoria crónica aún por nombrar, que está más en línea con el enfoque principal de la empresa.

A 45 minutos de distancia, en Jerusalén, SpliSense está aprovechando su tecnología patentada para administrar ASO directamente a los pulmones mediante inhalación para la FQ.

El principal activo de la empresa, SPL84, está destinado a tratar a pacientes con FQ que portan la mutación de empalme C->T de 3849+10 kilobase (Kb) en el gen CFTR.

SPL84 es un “ARN muy pequeño, corto y de una sola cadena que puede ingresar a la célula muy fácilmente, de manera muy elegante, sin multiplicaciones, sin necesidad de un portador, sin necesidad de nanopartículas lipídicas”, dijo Gili Hart, Ph.D., directora ejecutiva. , dijo a BioSpace en una entrevista anterior.

En Estados Unidos, Vertex está desarrollando VX-522, una terapia de ARNm diseñada para tratar la causa subyacente de la enfermedad pulmonar por FQ. Como parte de una colaboración de investigación con Moderna, VX-522 se administra al pulmón mediante la inhalación de un ARNm de CFTR encapsulado por una nanopartícula lipídica.

Dirigirse al cerebro

Más allá del pulmón, las terapias con ARN tienen potencial para tratar varias enfermedades neurológicas.

La barrera hematoencefálica representa el mayor desafío para el parto en este espacio. Pero se están logrando avances. Las terapias basadas en ARN actualmente aprobadas para enfermedades neurológicas incluyen Exondys 51 (eteplirsen) de Sarepta Therapeutics para la distrofia muscular de Duchenne y Spinraza (nusinersen) de Biogen para la atrofia muscular espinal.

Varios otros están actualmente en desarrollo. UniQure, con sede en Ámsterdam, está desarrollando AMT-130, que utiliza un microARN para reducir la producción de HTT mutante en la enfermedad de Huntington. Wave Life Sciences está desarrollando terapias con oligonucleótidos para la enfermedad de Huntington, la ELA y la demencia frontotemporal.

Las terapias con ARN también tienen potencial en enfermedades como el Parkinson o el Alzheimer, donde parte de la biología está clara.

Como dijo Debbi: "Primero hay que diseñar al astronauta".

*La conferencia Biomed Israel facilitó reuniones con las empresas antes mencionadas en sus laboratorios y oficinas.

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