Cambio de frecuencia: Korro Bio edita su mensaje y reescribe su futuro con una fusión inversa

Sep 07, 2023

El desarrollador de terapias editadas por ARN se prepara para combinarse con Frequency Therapeutics, centrándose inicialmente en trastornos del hígado y del SNC.

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Una fusión inversa pendiente con la problemática Frequency Therapeutics está dando un nuevo significado al eslogan de Korro Bio, “Edite el mensaje. Reescribe el futuro”.

Para Korro, desarrollador de terapias editadas con ARN, los desafíos de editar y reescribir se reducen al dinero y al sentido común. Para llevar su terapia líder (un oligonucleótido editado con ARN diseñado para tratar la deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD) en el hígado) a través de ensayos clínicos iniciales, Korro concluyó recientemente que necesitará al menos tanto como los 116 millones de dólares de la financiación Serie B. subió a principios del año pasado, justo cuando los mercados financieros se volvieron bajistas.

Con sede en Cambridge, MA, Korro dice que sus mejores perspectivas para recaudar ese capital provendrán de una fusión inversa con la problemática Frequency Therapeutics, a través de una transacción de acciones que comenzó a mediados de julio. La empresa combinada operará como Korro Bio y está solicitando al Nasdaq negociar sus acciones públicamente bajo el símbolo KRRO. Korro funcionará como una subsidiaria de propiedad total de Frequency, que ahora cotiza como FREQ en el Nasdaq Global Select Market, y será la corporación sobreviviente de la fusión.

La compañía combinada continuará desarrollando la cartera original de Korro de terapias editadas con ARN de propiedad absoluta para una variedad de enfermedades raras y altamente prevalentes, incluida la enfermedad de Parkinson, la hepatitis alcohólica grave, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), subconjuntos de dolor y enfermedades cardiometabólicas. .

Al mismo tiempo, Korro ha obtenido compromisos de un sindicato de inversores de primer nivel para una financiación de 117 millones de dólares, que se cerrará inmediatamente antes de que se complete la fusión, que se espera durante el cuarto trimestre. El nuevo capital dará a la empresa combinada un saldo de efectivo proforma de aproximadamente 170 millones de dólares en efectivo, equivalentes de efectivo y valores negociables para cuando se cierre el acuerdo. Se espera que el saldo proporcione a Korro una vía de efectivo a través de varios hitos hasta 2026.

“Nuestro primer objetivo era capitalizar esta empresa. El segundo objetivo era salir a bolsa en el segundo semestre a principios del próximo año”, explicó Vineet Agarwal, director financiero de Korro. “Como empresa pública, creo que tenemos más opciones para avanzar en el proyecto y recaudar más capital posteriormente. Entonces, esta transacción es sólo un paso en el proceso para llegar allí”.

Korro consideró salir a bolsa a través de una oferta pública inicial (IPO) antes de optar por una fusión inversa, en la que una empresa privada más pequeña adquiere una empresa más grande que cotiza en bolsa. Según la firma de consultoría y corretaje de seguros Woodruff Sawyer, las fusiones inversas ofrecen a las empresas privadas una forma más rápida de cotizar en bolsa y al mismo tiempo evitan muchos pasos complejos y que consumen mucho tiempo de las IPO tradicionales (un mercado que ha seguido rezagado, con solo 13 biotecnológicas saliendo a bolsa este año). aunque cuatro lo han hecho desde el 1 de julio.

"Necesitábamos una suma adicional, llámense 150 millones de dólares, para obtener datos clínicos" para el tratamiento de AATD, recordó Agarwal. “A principios de este año, con nuestra junta directiva preguntamos: ¿cuáles son los diferentes caminos que podemos tomar? Una fue una oferta pública inicial directa. La segunda parte que también estábamos explorando era un camino de fusión inversa porque te hace público. Te consigue el financiamiento; el resultado final es el mismo.

“Y cuando encontramos a Frequency como un socio dispuesto, donde también estaban explorando otros tipos de oportunidades, llegamos a la conclusión de que era muy viable y pudimos capitalizar esta empresa con $170 millones al cierre, que es donde queríamos estar. ”, añadió Agarwal.

Dijo que los detalles adicionales sobre la fusión inversa se revelarán cuando Frequency presente un formulario S-4 ante la Comisión de Bolsa y Valores de EE. UU. Estos formularios deben ser presentados por una empresa que cotiza en bolsa para registrar cualquier información importante relacionada con una fusión o adquisición, así como por las empresas que ofrecen valores en lugar de efectivo.

Cuanto mejor capitalizada esté la empresa combinada, añadió el presidente y director ejecutivo de Korro, Ram Aiyar, PhD, más podrá avanzar en su cartera de tratamientos basados ​​en la edición de ARN basados ​​en la plataforma patentada de Korro llamada OPERA™, abreviatura deohligonucleótidoPAGromotadomiedición deRnorteA.

A través de OPERA, Korro puede utilizar un oligonucleótido diseñado de forma patentada para introducir ediciones precisas en el ARN mediante un único cambio de base. Al editar de forma precisa y transitoria la mutación genética en el ARN en lugar de alterar permanentemente el ADN, Korro razona que puede evitar los efectos nocivos de la edición permanente del genoma basada en el ADN, como las ediciones fuera del objetivo.

Para los pacientes, dice Korro, los tratamientos creados por OPERA brindarán los beneficios funcionales de la terapia génica con un régimen de tratamiento transitorio, titulable y específico, haciendo avanzar así los medicamentos genéticos más allá de las enfermedades genéticas raras hacia enfermedades más comunes que afectan a poblaciones de pacientes más grandes.

"OPERA como plataforma y la edición de ARN como modalidad revolucionarán la forma en que desarrollamos medicamentos para determinadas indicaciones", declaró Aiyar. “Para brindar realmente la mejor oportunidad a los pacientes y garantizar que podamos avanzar en una cartera de programas, era imperativo para nosotros 1) recaudar el capital, 2) llegar a mostrar una prueba de concepto con nuestra indicación principal, que es alfa 1, pero también 3), ampliar el proceso para perseguir objetivos e indicaciones que no se pueden lograr con las modalidades tradicionales”.

A finales de este año, Korro planea nominar un oligonucleótido como su principal candidato de desarrollo para el tratamiento de la DAAT, un trastorno genético caracterizado por la falta de alfa-1 antitripsina (A1AT), que puede provocar una enfermedad pulmonar y hepática grave y progresiva. Hay unos 100.000 pacientes con DAAT en EE. UU.

Utilizando un sistema de administración intravenoso basado en nanopartículas lipídicas (LNP), el candidato a desarrollar AATD se diseñará para reparar mutaciones heredadas y restaurar la producción de A1AT funcional normal en el hígado, aprovechando el sistema de edición de bases naturales ADAR del cuerpo. Korro está aprovechando la tecnología LNP de Genevant Sciences, a través de una colaboración de valor no revelado anunciada en marzo.

"La colaboración de Genevant ha sido extremadamente fructífera", afirmó Aiyar. “Hemos logrado enormes avances con ellos en términos de conseguir un candidato de desarrollo en los próximos meses. Los productos candidatos en los que estamos trabajando se muestran tremendamente prometedores desde la perspectiva de la potencia y la durabilidad. Comenzaremos los estudios que permitan el IND en un plazo razonablemente corto”.

ADAR, abreviatura de adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN, es una familia de proteínas que cataliza la conversión postranscripcional de adenosina en inosina (A a I) específicamente en el ARN bicatenario, lo que puede conducir a la creación de mutaciones sin sentido en secuencias codificantes. . Al aprovechar ADAR, OPERA realiza ediciones específicas utilizando una combinación de descubrimiento de oligo, química y diseño basado en datos con vehículos de entrega clínicamente validados, todo con el objetivo de desarrollar candidatos a productos de edición de ARN altamente selectivos.

“Cuando pensamos en editar, no queremos derribar una proteína. Queremos cambiar la función de la proteína para que recupere su estado original o le dé una función adicional para poder hacer algo que no había podido hacer antes”, dijo Aiyar.

Según Korro, su programa AATD ha demostrado una prueba de concepto en modelos preclínicos que han demostrado un aumento de la proteína A1AT normal al 85% de la proteína total en circulación. Los estudios en ratones y primates no humanos han demostrado una alta eficiencia de edición y expresión de la proteína A1AT funcional.

Korro dice que planea presentar una solicitud regulatoria para lanzar ensayos clínicos para el candidato AATD en la segunda mitad de 2024 y potencialmente informar datos de su primer estudio clínico en la segunda mitad de 2025.

AATD es uno de los seis programas de propiedad absoluta que Korro dice que inicialmente se centrará en desarrollar.

"Nuestro enfoque actual está en el hígado, y tenemos un par de formas diferentes de llegar a los hepatocitos", dijo Aiyar. “El siguiente objetivo es adentrarnos en áreas del sistema nervioso central. Y hay tejidos específicos que podemos buscar en función del parto”.

Más allá del hígado y el SNC, Korro planea expandirse a otros tipos de tejidos, buscando asociaciones que se centren tanto en objetivos como en mecanismos de administración. "No hemos revelado nada todavía en términos de tipos de tejido adicionales", dijo Aiyar. "Queremos demostrar que esta tecnología funciona primero en la clínica, por lo que nos centramos en nuestra indicación principal y en demostrar que podemos administrarla en el hígado".

Korro se encuentra entre un pequeño pero creciente número de empresas centradas en el desarrollo de terapias basadas en la edición de ARN.

La semana pasada, Wave Life Sciences dijo que espera presentar solicitudes de ensayo clínico "inminentemente" para el candidato principal WVE-006, que la compañía espera que sea el primer candidato terapéutico de edición de ARN en llegar a la clínica. WVE-006 es un candidato de edición de ARN conjugado con GalNAc, el primero en su clase, que, al igual que el candidato principal de Korro, también está diseñado para tratar la DAAT mediante la restauración de la proteína AAT funcional de tipo salvaje y la reducción de la agregación de la proteína Z-AAT, lo que brinda al tratamiento la potencial de modificar la enfermedad tanto en el pulmón como en el hígado, según Wave.

Shape Therapeutics (ShapeTX), que desarrolla terapias de ARN programables utilizando inteligencia artificial, presentó una investigación en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Genética y Celular (ASGCT) en mayo que muestra cómo combinó la detección de alto rendimiento con el aprendizaje automático para diseñar una guía capaz de ARN. de aplicar ADAR para editar selectivamente múltiples adenosinas.

Mientras tanto, ADARx Pharmaceuticals incluye la edición precisa de una única base entre los enfoques diseñados para apuntar al ARN. Su principal candidato, ADX-324, es un ARN de interferencia corto diseñado para tratar el angioedema hereditario reduciendo la producción de la proteína PKK. ADX-324 está en estudio en un ensayo de fase I (NCT05691361) que administró la dosis a su primer paciente en enero.

Las terapias de edición de ARN desarrolladas por Wave, ShapeTX y otras compañías difieren de los tratamientos de desarrolladores de medicamentos de ARN establecidos como Alnylam Pharmaceuticals e Ionis Pharmaceuticals, mientras que la edición de bases de ARN difiere del enfoque de ADN aplicado por compañías de edición de bases de renombre como Beam. Terapéutica y Verve Therapeutics.

La cartera de Beam está dirigida por dos candidatos de edición de bases ex vivo de Fase I/II: BEAM-101 para la anemia de células falciformes (SCD) y la beta talasemia; y BEAM-102, diseñado para tratar la ECF corrigiendo directamente la mutación puntual causante en el gen de la beta globina.

Verve, que se especializa en terapias de edición de genes para enfermedades cardiovasculares, está construyendo una línea de programas de edición de genes in vivo de un solo curso liderados por VERVE-101, un tratamiento para la hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) que se convirtió en la primera terapia de edición de bases in vivo en Llegó a la clínica el año pasado. VERVE-101 consta de un ARN mensajero editor de base de adenina cuya licencia Verve ha obtenido de Beam, además de un ARN guía optimizado dirigido al gen PCSK9 empaquetado en una nanopartícula lipídica diseñada.

¿Korro se considera una editorial de base?

“Yo diría que es una empresa de edición de base transitoria. Pero hay gente apasionada por el ADN que, cuando piensas en la edición de bases, solo piensan en el ADN y no en el ARN, a pesar de que editamos una sola base en el ARN”, dijo Aiyar. “Ahí es donde la pieza de edición de ARN de Korro es muy emocionante, porque no estamos tratando de competir con los Alnylams y los Ionises del mundo, o los Verves y los Beams del mundo. Nuestro enfoque es, ¿cómo se puede hacer una mutación de un solo punto, cambiar la proteína o aumentarla y tener un efecto en la biología?

Korro Bio se estableció en 2018 para comercializar la investigación de Josh Rosenthal, PhD, neurobiólogo del Laboratorio de Biología Marina (MBL), cuya investigación sobre cómo los organismos marinos se adaptan al entorno físico lo llevó a centrarse en la edición de transcripciones de ARN en una célula, potencialmente alterando las proteínas producidas por esa célula.

Rosenthal, que sigue siendo asesor de Korro, es una de las cuatro personas que fundaron la empresa, junto con:

“Cuando empezaron, conocían todas las ventajas que implicaban los sistemas CRISPR-Cas9 mediados por ADN. Luego, empezaron a pensar: ¿Cómo se pueden aliviar algunos de esos desafíos con la edición mediada por ARN? Dijo Aiyar. "Se entiende que sin tocar ningún material genómico, sin crear ningún efecto permanente fuera del objetivo, sin tener desafíos desde el punto de vista de la entrega debido a un medicamento complicado que tendrías para la edición de ADN, ahí es donde nació esta plataforma".

Aiyar se unió a Korro como director ejecutivo en 2020 procedente de Corvidia Therapeutics, un desarrollador de fármacos cardiorrenal que él cofundó. Aiyar fue director financiero y director comercial de Corvidia, que Novo Nordisk adquirió ese año por hasta 2.100 millones de dólares.

Aiyar y Agarwal se encuentran entre los siete altos ejecutivos que dirigirán la empresa combinada. Los otros cinco son: Steve Colletti, PhD, director científico; Todd Chappell, vicepresidente senior de estrategia y planificación de cartera; Shelby Walker, vicepresidenta senior y asesora general; Venkat Krishnamurthy, PhD, vicepresidente senior, jefe de plataforma; y Stephanie Engels, vicepresidenta senior de Recursos Humanos, Personas y Cultura.

La fusión inversa se cerrará en el cuarto trimestre, sujeta a las condiciones de cierre habituales que incluyen la aprobación de los accionistas de Frequency Therapeutics. Los accionistas de Frequency poseerán aproximadamente el 8% de la empresa combinada; el restante aproximadamente 92% de las acciones estará en manos de los accionistas de Korro antes de la fusión, además de los compradores de acciones de la financiación privada. Sin embargo, el porcentaje que poseerán los accionistas de Frequency Therapeutics puede cambiar según la cantidad de efectivo neto que tenga esa empresa cuando se cierre el trato.

El valor de la fusión inversa aún no se ha fijado. Si bien a Korro Bio se le ha asignado un valor de capital agregado de aproximadamente $ 325,6 millones, según una presentación regulatoria, el valor de capital de Frequency se basará en el valor de su efectivo neto, que no se conocerá hasta que se cierre la fusión.

Para Frequency, la fusión inversa con Korro Bio cierra seis meses turbulentos provocados por el fracaso de su candidato principal, FX-322, en un ensayo de fase IIb (FX-322-208; NCT05086276) en pacientes con pérdida auditiva neurosensorial adquirida (SNHL). ). FX-322 no cumplió con el criterio de valoración principal de eficacia del estudio de una mejora en la percepción del habla, y los datos no muestran diferencias estadísticamente significativas en la mejora de la percepción del habla en el día 90. El fallo hizo que las acciones de Frequency se desplomaran un 81% el 13 de febrero, de 3,93 dólares a 77 centavos, con acciones alrededor de ese precio desde entonces.

Frequency eliminó a más de la mitad de su fuerza laboral en febrero pasado, poco después del fracaso de la prueba, y redujo el resto en un 55 por ciento en mayo: unos 38 puestos de trabajo, según su informe anual Formulario 10-K más reciente. Frequency también está explorando alternativas estratégicas para su único programa en tramitación restante, que ha descontinuado: un programa de remielinización preclínica centrado en el tratamiento de la esclerosis múltiple. (Se esperaba que ese programa ingresara a la clínica a fines de este año y luego en la primera mitad de 2024). Si Frequency no puede encontrar un comprador o socio para este programa, los accionistas de Frequency recibirán un derecho de valor contingente (CVR) por acción que posean y que podrán canjear por efectivo.

El director ejecutivo de Frequency, David L. Lucchino, se unirá a la junta directiva de siete miembros de la empresa combinada. Cuatro de los nuevos miembros del directorio serán designados por Korro, mientras que dos serán directores independientes.

Dos directores de la junta actual de Korro acordaron dimitir: Alex Silverstein, gestor de cartera de Point72, y Jordan Baumhardt, PhD, analista de investigación y director de Eventide Asset Management. Point72 y Eventide se encuentran entre los inversores que se unieron para recaudar la financiación simultánea de 117 millones de dólares, junto con Atlas Venture, NEA, Platanus, Qiming Venture Partners USA, MP Healthcare Venture Management, Fidelity Management & Research Company LLC, Invus, Verition Fund Management, Monashee Investment. Management, Sixty Degree Capital e inversores anónimos adicionales. Surveyor Capital (una empresa de Citadel) y Cormorant Asset Management codirigieron la financiación.

Korro cuenta con una plantilla de unas 85 personas. Agarwal dijo que la empresa combinada no espera ampliar su personal ni trasladarse desde la actual base de Korro.

“Conseguir este financiamiento no significa que necesitemos crecer significativa o exponencialmente aquí. Tenemos que ser disciplinados y ver dónde necesitamos crecer. Así que construimos mucha infraestructura en el lado de las personas durante el último año y medio y creo que estamos bien posicionados allí”, dijo Agarwal. "Nuestro objetivo es estar en un solo lugar, y ese lugar por ahora será Cambridge".