En la prueba

Jan 06, 2024

NUEVA YORK – Mythic Therapeutics está desarrollando un conjugado anticuerpo-fármaco para cánceres provocados por MET diseñado para ser más tolerable que otras terapias dirigidas y para atacar células tumorales con una amplia gama de expresión de MET.

La firma con sede en Waltham, Massachusetts, comenzó este año un ensayo de fase I de su programa principal que estudia MYTX-011 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, recurrente o metastásico con sobreexpresión de cMET, amplificación de MET o omisión del exón 14 de MET. mutaciones.

Este estudio es el primer ensayo en humanos de un fármaco desarrollado utilizando la plataforma de descubrimiento de fármacos conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) de Mythic, llamada FateControl. La empresa espera que su enfoque hacia los ADC, que se centra en cómo se administra el agente terapéutico a las células tumorales, aumente la proporción de pacientes que pueden recibir un ADC dirigido a cMET.

Los investigadores presentaron datos de un estudio preclínico que involucra líneas celulares cancerosas en la reunión anual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer de este año y mostraron que MYTX-011 podría administrar tres veces más carga útil del fármaco a las células tumorales con expresión de cMET moderada y alta. Al mismo tiempo, la carga útil de MYTX-011 afectó aproximadamente un 50 por ciento menos de células normales en comparación con otros dos ADC en el estudio, dijo Brian Fiske, CSO de Mythic.

Si estos hallazgos pueden replicarse en humanos, significaría que MYTX-011 es eficaz para pacientes con expresión de cMET baja a alta y que pueden tomar el fármaco durante un período más prolongado porque es más tolerable.

"Donde los ADC tienden a restringirse, especialmente en tumores sólidos, es para objetivos que están muy expresados", dijo Fiske. "Queremos poder perseguir objetivos como MET, donde los ADC tradicionales han mostrado algunas respuestas, pero solo en las poblaciones de pacientes con mayor expresión. Queremos poder tomar conjuntos mucho más grandes de pacientes que expresen niveles intermedios y bajos de ese [objetivo] y hacer que ellos también respondan".

Fiske añadió que muchas otras empresas que desarrollan ADC se centran en la carga útil del fármaco o en el conector que conecta el anticuerpo y la carga útil y lo libera en la célula objetivo. Pero el enfoque de Mythic en el anticuerpo y el enfoque dirigido a la célula tumoral, explicó, es lo que impulsa el enfoque de la empresa en el desarrollo de ADC para pacientes con expresión objetivo alta y baja.

Hay más de una docena de ADC para el cáncer aprobados en Estados Unidos. Los ADC más utilizados para tumores sólidos se dirigen a la expresión de HER2, como Enhertu (trastuzumab deruxtecan) de Daiichi Sankyo y AstraZeneca y Kadcyla (trastuzumab emtansina) de Genentech para el cáncer de mama HER2 positivo. Otros ADC aprobados para tumores sólidos incluyen la terapia contra el cáncer de mama dirigida por TROP2 de Gilead, Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy), Tivdak (tisotumab vedotin-tftv) de Seagen para el cáncer de cuello uterino y Elahere (mirvetuximab soravtansine-gynx) de Immunogen para el receptor de folato alfa de ovario positivo. cáncer.

En los últimos años, los investigadores comenzaron a explorar los ADC dirigidos a HER2 en tumores con diferentes niveles de expresión de HER2 y descubrieron que estos medicamentos también podrían beneficiar a un subconjunto de pacientes con una expresión más baja. Esa investigación finalmente condujo a la aprobación estadounidense de Enhertu para el cáncer de mama metastásico con bajo nivel de HER2.

De manera similar, al explorar su ADC en pacientes con una variedad de expresión de MET, Mythic diseñó el ensayo KisMET-01 para incluir cohortes separadas de pacientes con NSCLC caracterizados por una expresión de MET alta o intermedia. Los pacientes son evaluados para determinar la expresión de MET mediante pruebas de inmunohistoquímica realizadas de forma centralizada. El ensayo también incluye una cohorte de pacientes con NSCLC con amplificación de MET o mutaciones con omisión del exón 14.

La compañía espera completar la parte del estudio de aumento de dosis en 2025 y la parte de expansión de dosis en 2027, dijo Gilles Gallant, director de desarrollo de Mythic. Fiske añadió que la empresa espera tener algunos datos iniciales el próximo año. Gallant también señaló que la empresa espera iniciar pronto la prueba en sitios fuera de EE. UU.

"Nos encantaría que los pacientes pudieran tomar este medicamento hasta 2027 porque eso significaría que es tolerable y, si lo reciben, seguirán obteniendo buenos resultados desde el punto de vista de la eficacia", afirmó Fiske.

En el NSCLC, MET se sobreexpresa en la superficie de las células tumorales hasta en el 70 por ciento de los pacientes, mientras que las mutaciones de MET, como la mutación que omite el exón 14, ocurren en menos del 5 por ciento de los pacientes con NSCLC, dijo Gallant. Para los pacientes que sobreexpresan cMET, no existen terapias dirigidas aprobadas disponibles, añadió.

"La sobreexpresión o mutación de MET se asocia normalmente con una supervivencia más corta y un mal pronóstico", dijo Gallant. "Esta [alteración] a menudo se ve en el momento en que el paciente progresa después del tratamiento".

Los pacientes en los EE. UU. con NSCLC metastásico que albergan mutaciones que omiten el exón 14 de MET tienen un par de opciones de tratamiento dirigidas: Tabrecta (capmatinib) de Novartis y Tepmetko (tepotinib) de Merck KGaA. Ambos medicamentos aprobados por la FDA son inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos a MET.

Gallant dijo que la firma tiene como objetivo mostrar una prueba de concepto para MYTX-011 en NSCLC con expresión alta a baja de cMET en el ensayo KisMET-01 y, si tiene éxito, puede haber oportunidades para expandir su uso a otros tipos de tumores que expresan cMET. , como el cáncer gástrico y el de cabeza y cuello.

"Si vemos datos positivos como agente único en este estudio de prueba de concepto, también existe la posibilidad de combinar el medicamento con otros medicamentos activos que pueden tratar el cáncer de pulmón para avanzar en la combinación en una enfermedad más temprana del cáncer de pulmón", dijo Gallant. dicho.

Si bien Mythic no ha revelado ningún otro programa ADC en desarrollo, Fiske señaló que la empresa espera desarrollar medicamentos para otros objetivos como MET que tienen un rango de expresión en tumores sólidos utilizando su plataforma.

"Estamos desarrollando una tecnología específicamente para perseguir pacientes con menor expresión, objetivos con menor expresión", dijo Fiske. "Esperamos ser pioneros en esta nueva forma de buscar grupos más grandes de pacientes y ampliar el impacto de los ADC para los pacientes".