Conjugados de anticuerpos y fármacos

Jan 13, 2024

La teoría detrás de los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) es simple pero elegante: al combinar la especificidad de un anticuerpo monoclonal con la citotoxicidad de un potente fármaco de molécula pequeña, los ADC pueden administrar con precisión toxinas a los tumores sin afectar los tejidos normales, aumentando la ventana terapéutica de un droga.1

Los ADC podrían generar una ola prometedora de innovación para pacientes de una amplia gama de cánceres. Si cumplen la promesa de la quimioterapia “dirigida”, pueden desplazar a la quimioterapia clásica en la mayoría de los cócteles terapéuticos contra el cáncer.

Mirando hacia atrás para mirar hacia adelante

La historia de los ADC es una de dos décadas de prueba y error en el diseño de fármacos y de resolver qué y cómo combinar estos cuatro elementos: el anticuerpo, el conector, la carga útil y el sitio de conjugación.

En 2000, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó por primera vez el fármaco ADC Mylotarg® (gemtuzumab ozogamicina) para adultos con leucemia mieloide aguda (LMA), lo que marcó el comienzo de la era ADC de terapia dirigida al cáncer.2

Si bien era muy prometedor, el perfil de toxicidad de Mylotarg y su estrecha ventana terapéutica generaron preocupación, y fue retirado del mercado en 2010 después de que un ensayo poscomercialización destacó la validación en el mundo real de la tendencia que se observó en ensayos clínicos y de manera anecdótica en la comunidad científica. Mylotarg se reintrodujo en 2017 después de que la FDA lo aprobara en una dosis más baja para un subconjunto de pacientes con leucemia.

Tras el lanzamiento de Mylotarg, pasaron 11 años hasta que el siguiente ADC vio la luz con Adcetris (Seagen) en 2011, seguido de Kadcyla en 2013. Hoy en día, ambos generan más de mil millones de dólares en ventas al año.

Los ADC son ahora la tecnología basada en mAb de más rápido crecimiento con una tasa compuesta anual del 36% (2017-2021). Estos han crecido más rápido que incluso los anticuerpos monoclonales y multiespecíficos.

Nuestra investigación muestra que los ADC cambiarán el estándar de atención en oncología en todos los ámbitos.

El reciente acuerdo entre Pfizer y Seagen puso el foco en los ADC, pero más del 60% de los ingresos de los ADC en 2021 provinieron de lanzamientos de más de tres años.

Para comprender lo que nos depara el futuro, iniciamos una investigación en múltiples frentes. Analizamos literatura y ensayos científicos, utilizamos inteligencia artificial para predecir el éxito técnico y regulatorio en función de puntos de datos y establecimos nuevas asociaciones.

Podemos inferir del ecosistema actual que existe una posible aceleración comercial para los ADC durante el próximo año. Hemos organizado nuestros hallazgos en tres dimensiones: evolución del volumen de ensayos clínicos, amplitud de la experimentación y probabilidad de éxito técnico y regulatorio (PTRS):

Dadas estas tres dimensiones, concluimos que un mayor número de ensayos combinados con una mayor probabilidad de éxito y un amplio espacio de experimentación pueden conducir a avances significativos en el estándar de atención y una mayor probabilidad de éxito comercial para los ADC.

Los volúmenes de ensayos clínicos se han acelerado dramáticamente, con 2,5 más ensayos nuevos de Fase 2 y Fase 3 iniciados en 2022 en comparación con 2017.

Probabilidad de éxito técnico y regulatorio: Al llegar a la Fase 3, los ADC tienen un 12% más de posibilidades de éxito que otros fármacos oncológicos, incluidos los anticuerpos monoclonales.

Amplitud de la experimentación: existe una mayor probabilidad de que la eficacia pueda demostrarse más allá de los tumores sólidos. Con una proporción de 85/15 entre sólidos y hematología en más de 1500 ensayos en curso sobre docenas de cánceres.

Los investigadores intentan "descifrar el código"

Los científicos han recorrido un largo camino desde los orígenes de los ADC. A medida que la tecnología ha evolucionado, también lo ha hecho nuestra comprensión de qué y cómo combinar los cuatro elementos de un ADC: el anticuerpo, el conector, la carga útil y el sitio de conjugación.

Esta evolución del “savoir faire” ha ayudado a gestionar los efectos secundarios del ADC y el perfil de seguridad general. Seguimos perfeccionando nuestra comprensión de la ciencia con:

Un ejemplo líder en la industria de esta evolución es Enhertu. Lanzado en 2019 para el cáncer de mama HER2+, tenía una indicación adicional en el cáncer gástrico HER2+ y se exploró el cáncer de pulmón de células no pequeñas en el período 2025-2026.

Una demanda creciente de capacidades de desarrollo y fabricación de ADC

Dado que casi el 90% de los ingresos de ADC en 2022 serán generados por actores importantes, parece que la comercialización requiere gran escala y alcance. Sin embargo, sólo alrededor del 40% de los ensayos en curso están patrocinados por estas empresas globales.

Esto sugiere un aumento potencial en asociaciones, desarrollo comercial y licencias, y actividades de fusiones y adquisiciones en el espacio para llevar al mercado la gran cantidad de ADC actualmente en las fases 2 y 3.

Ya vemos múltiples signos de voluntad generalizada de intercambiar ideas y tecnología, con Seagen, Immunogen, Synaffix y Byondis liderando el grupo en una serie de empresas conjuntas. Recientemente, Lonza adquirió Synaffix para fortalecer su capacidad de fabricación de ADC, lo que demuestra que estos recursos están prácticamente a su alcance.

Además de un amplio espectro de capacidades de desarrollo y fabricación, competidores globales como China también podrían desempeñar un papel de liderazgo en el desarrollo y la comercialización de ADC.**

¿Que sigue?

Es sólo cuestión de tiempo hasta que los ADC lleguen a los pacientes y mejoren el nivel de atención en todos los tipos de cáncer.

Anticipamos una afluencia de inversiones en plataformas clave en los próximos años, ya sea desarrolladas orgánicamente, a través de adquisiciones específicas o mediante capacidad alquilada y capacidades con CDMO.

Las empresas que tienen programas ADC comercializados y en proceso, o que están en el proceso de repensar su estrategia de hoja de ruta de desarrollo clínico, deben aprovechar al máximo su plataforma ADC de inmediato:

1. Fomentar y salvaguardar el talento Aumentará la carrera por el talento científico que comprenda profundamente la mecánica y las oportunidades de los ADC. Para las grandes empresas, salvaguardar los equipos de desarrollo y fabricación y una perfecta integración del talento es fundamental. Para todas las empresas, la asignación inteligente de recursos y la obtención de una financiación adecuada son fundamentales. Las empresas necesitan gestionar los requisitos del talento clave y demandado dentro de la organización.

2. Hacer la ciencia correcta, priorizar y experimentar más rápido Como se señaló anteriormente, el ritmo y la escala de la experimentación son altos. Múltiples CDMO ofrecen soluciones para experimentar múltiples enlazadores, cargas útiles o combinaciones de conjugación a alta velocidad. En el caso de las empresas farmacéuticas más grandes, a menudo vemos opciones de diseño de ensayos subóptimas: la coordinación comercial y de I+D suele ser engorrosa y rara vez se replantea la cartera en línea.

3. Dar forma al panorama comercial El precio de la innovación seguirá siendo un desafío, especialmente considerando que se espera que los ADC desplacen el estándar actual de atención de quimioterapia y moléculas pequeñas. Captar el valor total de la oportunidad de ADC consistirá en incorporar no solo a los KOL y los prescriptores, sino también a los pagadores y las asociaciones de pacientes para respaldar un acceso rápido y amplio a la innovación.

Si es un actor de oncología y está pensando en adquirir o asociarse para explorar el potencial de los ADC, actúe ahora. Este es el momento adecuado para repensar holísticamente la estrategia de cartera de su empresa, su hoja de ruta clínica estratégica, su asignación de recursos y su modelo operativo comercial de I+D.

Corresponde a los líderes de la industria continuar ampliando los límites de la ciencia y comercializar adecuadamente.

Referencias

* En la Fase 3, los ADC tienen un 56% de PTRS frente al 52% de los anticuerpos biespecíficos y el 44% del segmento general de Oncología. Algunos de los impulsores incluyen las aprobaciones recientes (p. ej., Enhertu, Padcev, Trodelvy, Zylonta…) y el efecto sinérgico de la terapia combinada (~65 % de los ensayos de fase 3 iniciados en 2022 fueron en combinación).** Con algunos vinculadores que están saliendo patente, un ritmo más rápido de ejecución de I+D, una inversión superior y talentos capacitados globalmente que regresan a China, empresas como Innovent Biologics, RemeGen o KeyMed Biosciences están posicionadas para llevar los ADC al mercado en el corto y mediano plazo.

Sobre los autores

Hensley Evans es director, Zurich, de ZS Associates. Está orgullosa de trabajar con líderes en el sector farmacéutico y biotecnológico para evaluar y adaptar las capacidades organizativas en función de las tendencias de los pacientes y el panorama de la atención sanitaria en evolución. Como líder de la práctica de transformación global de ZS, Evans ayuda a los clientes a tomar decisiones estratégicas clave y garantiza que la organización pueda obtener los beneficios previstos de estas opciones. Es coautora del libro “Reinventing Patient Centricity”, publicado en 2022, y ha trabajado con algunas de las empresas farmacéuticas más grandes del mundo para definir una estrategia centrada en el paciente. Antes de unirse a ZS, Evans fue vicepresidenta ejecutiva de estrategia y análisis en Saatchi & Saatchi Health and Wellness, donde dirigió la estrategia de marketing para consumidores y pacientes en múltiples marcas y categorías terapéuticas. Evans tiene un MBA de Wharton School y una licenciatura en Economía de Duke University.

Romain Bonnot es socio (capital) de ZS Associates. Es un miembro principal de ZS Strategy y del equipo de transformación empresarial de próxima generación. Bonnot capacita a las organizaciones de ciencias biológicas (incluidas las farmacéuticas, las de tecnología médica, las empresas de inversión privada/capital privado y las aseguradoras de salud) en temas estratégicos a lo largo de la cadena de valor. Se reincorporó a ZS procedente de Novartis, donde fue vicepresidente y jefe global de estrategia de oncología. Bonnot es un farmacéutico capacitado. Tiene una Maestría en Negocios de ESCP Europa y es alumno de los programas de Educación Ejecutiva de INSEAD.