Cómo la tecnología Linker está impulsando el desarrollo de ADC

Oct 20, 2023

Por Tyler Menichiello, editor colaborador

Si todavía no está entusiasmado con los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC), "hay un problema con usted". Ese es el sentimiento apasionado y optimista (en broma) del Dr. Joe Daccache, líder de proyecto en DeciBio, una firma consultora de ciencias biológicas centrada en la medicina de precisión. "Son una de las modalidades más prometedoras, si no la más prometedora, para el futuro próximo", afirma.

La mejor manera de resumir los ADC es como terapias dirigidas, y algunos llegan incluso a llamarlas “balas mágicas”. Al acoplar cargas útiles a anticuerpos dirigidos a células mediante enlaces químicos, los ADC son muy prometedores, no sólo para administrar quimioterapias dirigidas, sino también para su uso en inmunoterapia, radioinmunoterapia e incluso radiología. El diseño de estos conectores químicos es fundamental para la funcionalidad del ADC: determinan cuándo y dónde se desprende la carga útil del anticuerpo. El ajuste de estos enlazadores puede dar como resultado ADC más eficaces con menos toxicidades fuera del objetivo.

Recientemente, tuve el placer de hablar con Daccache sobre los avances de la industria en la tecnología del enlazador ADC. Explicó con entusiasmo las muchas formas en que la tecnología de enlazadores ha mejorado, siendo quizás la más significativa los enlazadores diseñados para escindir (liberar carga útil) en sitios específicos o bajo ciertas condiciones, y la variedad de aplicaciones que estos avances pueden ofrecer. Como él dice, "la tecnología de enlace es lo que realmente está impulsando el campo ADC hacia adelante, incluso más que la carga útil en sí". Las empresas de biotecnología están viendo muchas oportunidades en la concesión de licencias para plataformas enlazadoras.

La división específica del sitio es el foco

Durante un tiempo, el progreso en el campo del ADC fue lento. Los enlazadores eran predominantemente escindibles por enzimas y "no tenían nada de propietario". No había nada que impidiera que otras empresas utilizaran el mismo enlazador. Esta homogeneidad mantuvo alejados a los inversores, lo que frenó aún más la innovación en este campo. Lo que les faltaba a estos primeros enlazadores era especificidad.

"Se produjo un cambio cuando empresas como Mersana y Synaffix crearon sus propias tecnologías de plataforma patentadas", dice Daccache. Un problema con los enlazadores anteriores era su inestabilidad: se escindían en todas partes. Esta liberación indiscriminada de carga útil provocó muchas toxicidades y efectos secundarios fuera del objetivo. Debido a esto, muchos de los ADC más antiguos fallaron.

Si bien no existe un único enlazador "mejor", diseñar el enlazador óptimo es un acto de equilibrio entre asegurarse de que sea lo suficientemente estable para evitar la liberación prematura de la carga útil y, al mismo tiempo, que sea lo suficientemente escindible para entregarlo en el sitio de destino. Lo que las empresas están haciendo ahora es fabricar enlazadores con escisión dependiente del pH o del microambiente. Estos tipos de conectores permiten que los ADC liberen su carga útil dentro de las células, por ejemplo, en el lisosoma (la hidrazona es un ejemplo de conector sensible al pH).

Esta ola de innovación ha despertado el interés comercial en los enlazadores. Los proyectos completos de algunas biotecnologías se centran en el diseño y la concesión de licencias de plataformas enlazadoras (por ejemplo, Synaffix). Daccache dice que los inversores que antes no veían ventajas en la tecnología de enlace ADC, así como las grandes empresas biofarmacéuticas que no tenían tecnologías de enlace patentadas propias, ahora acuden a él con un interés renovado. "Están viendo todas estas nuevas plataformas en línea", dice. "Lo que estamos haciendo por ellos es clasificar a quién deberían dirigirse y por qué". Dice que uno de los factores más importantes en esta clasificación es, con diferencia, la propiedad intelectual que rodea a los enlazadores.

Escindir o no escindir

Si bien diseñar enlazadores que se escindan con especificidad es un gran enfoque, hay ciertos casos y cargas útiles en los que los enlazadores no escindibles son ideales. "Si estás pensando en algo como un radioisótopo, no querrás que vaya a ninguna parte", explica Daccache. Los anticuerpos radiomarcados se pueden utilizar para cosas como imágenes PET o radioinmunoterapia. En los casos en los que se intenta obtener imágenes o irradiar tumores, los enlaces no escindibles evitan que el radioisótopo se disipe fuera del objetivo, lo que permite obtener imágenes más precisas y radioterapia local.

Otra clase de moléculas que menciona Daccache son los conjugados inmunoestimuladores de anticuerpos (AIC). En lugar de una carga útil de fármaco citotóxico, los inmunoestimulantes e inmunomoduladores se unen a anticuerpos dirigidos a tumores o tejidos, principalmente a través de enlaces no escindibles. El uso de enlazadores no escindibles localiza la respuesta inmune en el tumor o sitio del tejido, lo que evita que la carga útil se disipe y desencadene una inflamación generalizada o supresión inmune.

Ya sea que esté diseñando ADC con un enlazador que se escinde en condiciones específicas o con un enlazador no escindible para apuntar a una respuesta inmune, "no se puede hacer nada sin avances en el enlazador". Daccache está legítimamente entusiasmado con la forma en que las innovaciones en la tecnología de enlazadores están impulsando el campo y sostiene que grandes cosas están por venir a medida que continuamos el viaje hacia la optimización de los ADC a través de enlazadores mejorados.

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